▲연세대학교 의생명시스템정보학교실 연구팀의 김상우 연세대 의과대학 교수(교신저자, 사진 왼쪽)와 하유진 하버드 의과대학 박사후연구원(제1저자) ⓒ 과학기술정보통신부 제공
태아가 발생할 때 중추신경계의 전신인 신경관(neural tube)이 완전히 닫히지 않아 발생하는 선천적 기형인 '척추이분증(Spina bifida)'의 원인을 국내 대학교 연구팀에서 유전적으로 규명했다.
이를 통해 신경계 선천성 질환의 원인 규명뿐만 아니라 새로운 예방법 개발과 질병 예측 모델 개발 등 유전 질환 연구를 활성화하는데 활용될 것으로 기대된다.
과학기술정보통신부(장관 유상임, 아래 과기정통부)는 27일 "김상우 연세대학교 의생명시스템정보학교실 교수 연구팀이 세계 최초로 임신 중 태아의 신경관이 완전히 닫히지 않아 생기는 선천적인 질환으로써 선천성 신경관 결손 장애의 종류 중 하나인 척추이분증의 유전적 원인을 규명했다"고 밝혔다.
과기정통부에 따르면, 심각한 신경계 손상을 초래할 수 있는 척추이분증은 증상이 심한 경우 태어날 때부터 척수 수막류(髓膜瘤 : 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 막이 만들어지지 않아 신경조직이 나와 있는 증상)가 나타나고 보행장애, 감각 이상 등 심각한 증상을 동반한다.
이 질환은 신생아 3000명 중 1명에 달하는 높은 발생률을 보이는 만큼, 그동안 연구자들은 척추이분증을 가진 환자들이 가지고 있는 특정한 유전자 돌연변이가 발병에 영향을 줄 것이라고 추측해왔다.
하지만 보통 유전 질환과는 달리 척추이분증의 경우 핵심 유전자를 찾는 일은 오랫동안 난제로 남아 있었는데, 동물 실험에서 몇몇 유전자가 밝혀지기도 했지만 이들은 인간에게는 발견되지 않았다.
김 교수 연구팀은 "현재까지 질환과 관련된 몇몇의 유전자 변이가 알려졌으나, 환자의 대부분을 설명하지 못했다"면서 "이는 복합질환(complex disease)의 특성을 가지는 척추이분증의 복잡한 발병 기작 때문인데, 발병에 영향을 미치는 관련된 유전자가 수백 개이고, 환경적 요인이 복합적으로 작용하기 때문"이라고 설명했다.
게다가 환경적인 요인까지 영향을 미치는 복합 질환의 특성상 일반적인 접근 방법으로는 해결이 어려워 임신부의 엽산 섭취 이외에는 특별한 예방법이 사실상 없는 형편이란 것이 연구를 시작하게 된 배경이다.
▲척수수막류 관련 유전자 및 생물학적 기능 네트워크척수수막류 환자 851명으로부터 도출한 질병 관련 유전자 및 생물학적 기능 네트워크. 특히, 질병 발병에 연보라색 바탕의 ‘GTPase 관련 액틴 세포골격’과 ‘미세소관 기반 과정’ 이 큰 역할을 미칠 것이라고 발표함. // 그림설명 및 그림제공 : 연세대학교 의생명시스템정보학교실 김상우 부교수 ⓒ 과학기술정보통신부 제공
우선, 김상우 교수팀은 복합질환으로서 탐구하기 어려운 유전적 요인을 탐색하기 위해 이번 연구에서는 가장 큰 영향력을 가지는 돌연변이일 것이라고 기대하는 드노보(de novo) 돌연변이에 주목했다.
드노보 돌연변이는 부모에게는 없고, 자식에게만 새롭게 나타나 존재하는 돌연변이로, 질환을 가진 환자와 더욱 직접적인 관련성이 있을 것으로 판단했다.
이에 따라 연구팀은 미국 캘리포니아 대학 연구진과 협업해 전 세계 851명의 척추이분증 환자와 가족 총 2451명을 대상으로 유전자 분석(전장 엑솜 시퀀싱 : Whole exome sequencing)을 시작했다.
미국 연구팀이 대규모 환자 모집하고, 우리나라 연구팀이 숙련된 DNA 분석 기법으로 분석을 수행한 것.
그 결과, 척추이분증의 원인은 하나의 유전자가 아닌 수백 개의 유전자들이 서로 밀접하게 영향을 준다는 사실을 발견했다. 환자의 약 22.3%에서 유전자 손상 가능성이 높은 돌연변이가 확인됐으며, 이 중 28%는 신경관 결손 발생에 직접적인 영향을 미칠 것으로 평가됐다. 이후 연구팀은 이들 유전자들이 어떤 생물학적 기능을 하는지에 주목하고 연구를 이어 나갔다.
연구팀은 "확인된 187개의 질병 관련 유전자들을 네트워크 확장(network propagation) 기법과 클러스터링(clustering) 기법을 활용하여, 그 중요도가 매우 커 살아있는 환자에게서는 발견할 수 없지만 질병에 중요한 영향을 미칠 수 있는 유전자들까지 알아냈다"며 "질병과 관련되어 중요하게 작용하는 생물학적 기작(biological pathway)을 보다 폭넓게 파악할 수 있었다"고 강조했다.
마침내 연구팀은 척추이분증 발생에 직접적인 원인이 되는 유전자 돌연변이 특성을 인간에게서 처음으로 확인했다.
연구팀은 이런 유전자들이 주로 세포의 골격유지, 신경 신호전달, 염색질 변형 등과 관련된 기능을 하는 유전자인 것을 밝히고, 동물모델 실험을 통해 검출한 주요 유전자 돌연변이가 신경관 결손 과정에 미치는 영향을 확인하는 데에도 성공했다.
▲척수수막류 관련 유전자 비활성화를 통한 신경관 결손 검증 실험연구팀이 척수수막류 발병에 영향을 미쳤을 것으로 밝힌 유전자 중, 노스트린(Nostrin)와 웸(Whamm) 유전자의 비활성화로, 개구리(Xenopus laevis)에서 신경관이 완전히 닫히지 않는 것을 검증함. 나아가 두 유전자는 같은 생물학적 기전을 하는 것으로 예측됐는데, 이 두 유전자를 모두 비활성화 하였을 때, 신경관이 더 많이 닫히지 않음. // 그림설명 및 그림제공: 연세대학교 의생명시스템정보학교실 김상우 교수 ⓒ 과학기술정보통신부 제공
과기정통부는 이번 연구를 연세대 연구팀이 2019년부터 중견연구로 수행하며 지속적으로 다뤘던 돌연변이 검출에 대한 축적된 연구 역량을 '척추이분증 원인 규명'이라는 확장된 연구 주제에 적용하면서 비롯된 것이어서 더욱 의미가 크다고 평가했다.
김상우 연세대 교수는 이번 연구 성과에 대해 "향후 진단 기술 개발에 중요한 단서를 제공할 것"이라며 "신경관 결손 질환에 대한 예방법 개발뿐 아니라, 자폐증과 같이 유전적 돌연변이와 환경적 요인이 함께 작용하는 복합질환 연구에도 활용될 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.
이번 연구의 어려운 점과 장애요소 등에 대해 "복합질환인 척수수막류는 원인 유전자를 특정하기가 매우 어렵다. 복합질환에는 수백 개의 유전자가 질병에 기여할 수도 있고, 같은 유전자 돌연변이가 있더라도 환경적 요인에 따라 병이 발생할수도, 안 할수도 있기 때문"이라며 "851명 환자들의 DNA 데이터를 이용했는데, 이는 역대 가장 큰 수의 환자를 모은 대규모 데이터였음에도, 단 5개의 유전자만이 두 명의 환자에게서 관찰됐을 때, 난이도가 매우 어려운 연구임을 다시 한 번 체감했다"고 소회했다.
그러면서 그는 "그러나 유전자 개별이 서로 밀접하게 영향을 주고 받는다는 것을 알아차리고, 그 유전자들이 서로 모여 어떤 생물학적 기능을 하는지에 주목했다"고 덧붙였다.
한편, 이번 연구는 과기정통부 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행됐으며, 연구 성과는 국제학술지 <네이처(Nature)>에 3월 27일 오전 1시(현지시각 3월 26일 오후 4시, GMT) 게재됐다.